La chemioterapia rimane un pilastro contro il cancro per la sua efficacia nel colpire le cellule tumorali, ma il successo del percorso dipende anche da una gestione attenta della qualità della vita. Tra le complicanze più invalidanti spicca la neuropatia periferica, che danneggiando i nervi causa dolore o debolezza; in particolare, quella indotta da bortezomib rappresenta una delle criticità neurologiche più frequenti nel trattamento del mieloma multiplo e di altre neoplasie ematologiche. Clinicamente si manifesta come una polineuropatia sensitiva distale, caratterizzata da parestesie e disestesie (formicolii o sensazioni alterate) associato a dolore neuropatico e debolezza. Un approccio tempestivo è dunque fondamentale per alleviare la sofferenza e assicurare il benessere del paziente, garantendo la continuità e il successo dell’intero percorso oncologico.
Nonostante i progressi della ricerca, la sfida principale risiede nel fatto che, ad oggi, non esistono terapie risolutive in grado di curare tale effetto collaterale agendo direttamente sulla sua eziogenesi ma solo interventi clinici che si limitano a una gestione parziale della sintomatologia.
Recenti studi in letteratura hanno evidenziato come tale condizione clinica sia riconducibile primariamente allo stress del reticolo endoplasmatico e alla compromissione della bioenergetica mitocondriale a livello dei neuroni dei gangli delle radici dorsali (principale target di farmaci chemioterapici). Il blocco del sistema ubiquitina-proteasoma induce l’accumulo di specie proteiche citotossiche, promuovendo l’apoptosi neuronale e il deficit del trasporto assonale. La conseguente neuropatia delle piccole fibre sottende il quadro di dolore neuropatico cronico, attualmente privo di terapie eziologiche risolutive. Pertanto, lo sviluppo di modelli preclinici accurati risulta essenziale per mappare i pathway neurotossici e traslare la comprensione biologica in nuove strategie terapeutiche mirate. In questo scenario si è sviluppato questo ambizioso progetto di ricerca sostenuto con lungimiranza dalla Fondazione Cariplo e insignito del prestigioso Premio AIPN 2024 nell’ambito del congresso Associazione Italiana Sistema Nervoso Periferico.
Lo studio è stato focalizzato sulla scoperta dei meccanismi di neurotossicità dell’inibitore del proteasoma bortezomib, paragonandolo con un farmaco della stessa classe antitumorale carfilzomib, ma noto per il ridotto profilo neurotossico. Questo confronto ci ha permesso di individuare i meccanismi biologici alla base della diversa risposta clinica osservata nei pazienti, fornendo una spiegazione molecolare alla differente severità della neuropatia indotta dai due farmaci.
Nello specifico è stata evidenziata una disfunzione metabolica condivisa, dove entrambi gli inibitori del proteasoma analizzati determinano un deterioramento del profilo bioenergetico, caratterizzato da frammentazione mitocondriale e una significativa riduzione della sintesi di ATP e della respirazione cellulare. Diversamente, il bortezomib si distingue per un impatto selettivo sulla stabilità dei microtubuli, con un’alterata dinamica della tubulina e rigidità strutturale, associata ad una compromessa integrità funzionale dell’assone. In sintesi, mentre la disfunzione mitocondriale rappresenta un tratto comune, è l’irrigidimento del citoscheletro indotto dal bortezomib a spiegare la peculiare severità della neuropatia periferica osservata in clinica.
Combinando test comportamentali, morfologici e molecolari è stato possibile delineare un quadro coerente con le manifestazioni cliniche indotte della somministrazione di bortezomib, caratterizzate dall’insorgenza di dolore neuropatico associato a una significativa riduzione della densità delle fibre intraepidermiche e a una severa degenerazione delle fibre di grosso calibro. Tale compromissione strutturale, marcatamente superiore rispetto a quella indotta dal carfilzomib, potrebbe spiegare la maggiore severità della neuropatia periferica associata al bortezomib, nonostante un’efficacia antitumorale sovrapponibile dei due inibitori del proteasoma.
A conferma della rilevanza della scoperta, lo studio è stato accettato per la pubblicazione dalla prestigiosa rivista British Journal of Pharmacology (doi.org/10.1111/bph.70501), una testata che da anni detta gli standard dell’eccellenza scientifica nel settore.
In conclusione, comprendere queste differenze nei tempi di insorgenza della neuropatia e nelle modalità d’azione ci permetterà di sviluppare strategie terapeutiche di neuroprotezione e terapie di supporto mirate per i pazienti oncologici.
