Il Dolore Neuropatico (dott. Chiara Briani, Dipartimento di Neuroscienze, Università di Padova)

Il dolore neuropatico   Il dolore e “un’ esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata a danno tissutale, in atto o potenziale, o descritta in termini di danno (IASP, International Association for the Study of Pain 1986). Il dolore è una risposta fisiologica a uno stimolo nocivo che riveste un ruolo biologico protettivo essenziale. Rappresenta, infatti,  una corretta risposta di adattamento essenziale per evitare un danno tissutale. Il dolore diventa patologico quando vi è un’alterata risposta di adattamento ad un insulto tissutale. Il dolore rappresenta, perciò, una malattia/disfunzione di uno specifico sistema biologico che richiede una valutazione e quantificazione obbiettive. Classificazione fisiopatologica del Dolore Da un punto di vista fisiopatologico distinguiamo tre tipi di dolore: nocicettivo, neuropatico e misto. Il dolore nocicettivo è la risposta “fisiologica” ad uno stimolo algogeno. È il dolore di più frequente riscontro, che può conseguire a diverse cause: processi infiammatori, alterazioni osteoarticolari, patologie muscolari, fratture, traumi. È generalmente ben circoscritto, provocato dall’eccitazione meccanica, termica, chimica delle terminazioni nervose periferiche. Diversamente dal dolore neuropatico, presenta sensibilità ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).Il dolore neuropatico deriva da una lesione o malattia del sistema somatosensoriale.  Diversamente dal dolore nocicettivo, non richiede la stimolazione di specifici recettori per manifestarsi. Il dolore neuropatico può essere spontaneo, cioè comparire indipendentemente da un evento causale evidente,  o evocato.Il dolore è misto quando i sintomi del dolore nocicettivo si sommano a quelli del dolore neuropaticoTipico esempio di dolore nocicettivo è la lombalgia; di dolore neuropatico, la nervralgia essenziale del trigemino o la nevralgia post-herpetica; di dolore misto  le radicolopatie (lombosciatalgia, cervicobrachialgia, neuropatie da intrappolamento, quali la  sindrome del tunnel carpale).  Cause del dolore neuropatico Il dolore neuropatico è un dolore che deriva da danno del sistema nervoso periferico, centrale o entrambi, ma di gran lunga più frequenti sono le cause che derivano da disfunzioni o lesioni del sistema nervoso periferico.Tra queste, il diabete che è la causa più frequente di neuropatia al mondo; cause tossiche (alcool, arsenico, tallio, solventi organici, acrilamide); forme infettive (lebbra, infezioni da virus dell’epatite C, malattia di Lyme o Borreliosi; HIV; la nevralgia post-herpetica); forme secondarie a disfunzioni endocrine (ipo- o iper-tiroidismo); neuropatie infiammatorie o immuno-mediate (neuropatie vasculitiche, sindrome di Sjogren, neuropatie infiammatorie demielinizzanti croniche e acute); nevralgia idiopatica del nervo trigemino e, più rara, del nervo glossofaringeo; le neuropatie iatrogene, cioè causate dall’uso di farmaci, soprattutto di quelli usati nel trattamento dei tumori (chemioterapici) tra cui vincristina, cisplatino, oxaliplatino, talidomide, bortezomib; ereditarie (malattia di Fabry, amiloidosi, malattia di Tangier); da carenza o eccesso di vitamine, le neuropatie dolorose a piccole fibre; infine, oltre il 50% delle neuropatie di cui non è nota la causa  (dette idiopatiche o criptogenetiche), presenta manifestazioni dolorose.  Sintomi del dolore neuropatico Il dolore neuropatico può manifestarsi come sensazione di bruciori, punture di spillo, parestesie, disestesie, crampi, scosse elettriche, pugnalate  Terapia Il trattamento del dolore neuropatico prevede un approccio multidimensionale.Fondamentale è trattare, quando è nota, la causa della neuropatia (per es un adeguato controllo glicemico in caso di diabete, dialisi nell’uremia, terapia sostitutiva in presenza di carenza vitaminica o ormonale, trapianto nelle neuropatie da amiloidosi). Inoltre, c’è la terapia farmacologica, che utilizza farmaci che agiscono sui meccanismi patogenetici del dolore neuropatico; importante a volte anche un intervento psicologico per la quota depressiva che spesso si associa al dolore cronico. I farmaci più utilizzati per il trattamento del dolore neuropatico sono antidepressivi e antiepilettici; talora anche analgesici narcotici e non narcotici. Di seguito indicheremo i farmaci attualmente di maggior utilizzo ricordando sempre che:- l’assunzione del farmaco va fatta sotto stretta indicazione e monitoraggio medico;- esiste una variabilità interindividuale nella risposta ai farmaci;-  bisogna raggiungere dosi adeguate di un farmaco prima di stabilirne l’efficacia o inefficacia;- spesso sono necessarie associazioni di farmaci con diversi meccanismi d’azione per controllare adeguatamente il dolore neuropatico.Antidepressivi triciclici Gli antidepressivi triciclici sono tra i farmaci più utilizzati nella terapia del dolore neuropatico la cui efficacia, comprovata in studi randomizzati e controllati verso placebo, è indipendente dall’ azione antidepressiva. Tra questi l’amitriptilina, la desipramina, imipramina, la clormipramina, ma non sembra esserci diversità di risposta tra i diversi farmaci. La loro efficacia è verosimilmente legata ai molteplici meccanismi d’azione, tra cui il blocco del reuptake di noradrenalina e serotonina, rinforzando la via endogena di controllo del dolore. Molto usati in passato, lo sono attualmente con minor frequenza dopo l’avvento di altri farmaci efficaci sul dolore con minori effetti collaterali. Gli antidepressivi triciclici sono, infatti, gravati da effetti indesiderati di tipo anticolinergico (secchezza delle fauci, sedazione, stipsi, disuria) che li controindica nei pazienti con glaucoma, patologie cardiache, ipertrofia prostatica, quindi in una buona percentuale della popolazione anziana. Farmaci inibitori del reuptake di serotonina e noradrenalina (SNRI) Gli inibitori duali sono un gruppo di farmaci di grande interesse nel controllo del dolore visto che sia serotonina sia noradrenalina sono neurotrasmettitori coinvolti nelle vie discendenti di controllo del dolore. La duloxetina è un SNRI approvato per il trattamento della neuropatia dolorosa diabetica. Un altro SNRI, la venlafaxina, è in grado di ridurre il dolore più del placebo e in maniera simile all’imipramina (antidepressivo triciclico). Poichè la venlafaxina a basso dosaggio inibisce soprattutto il reuptake della serotonina, l’efficacia sul dolore si verifica a dosaggi maggiori quando l’inibizione di serotonina e noradrenalina è più bilanciata.Confrontati agli antidepressivi triciclici, che sono in grado di ridurre il dolore in uno ogni 2-3 pazienti trattati, gli SNRI riducono il dolore in uno ogni 4-5 pazienti trattati. Tuttavia, gli SNRI hanno meno effetti collaterali degli antidepressivi triciclici e sono meglio tollerati soprattutto nella popolazione anziana. Gli effetti indesiderati più frequenti di duloxetina consistono in nausea, affaticabilità, vomito, costipazione, sonnolenza, secchezza delle fauci, aumento dell’appetito, iperidrosi, debolezza.  Gli effetti indesiderati più frequenti di venlafaxina sono disturbi gastrointestinali, aumento degli enzimi epatici, agitazione; inoltre, venlafaxina ha effetti cardiovascolari dose-dipendenti, soprattutto ipertensione. Gli effetti collaterali della venlafaxina si riducono nella formulazione a rilascio controllato. Farmaci antiepilettici Carbamazepina La Carbamazepina ha una efficacia ben dimostrata nel trattamento della nevralgia essenziale del trigemino, dove resta la terapia di scelta, e nella neuropatia diabetica dolorosa. La dose va sempre aumentata gradualmente per ridurre gli effetti collaterali (vertigini, instabilità nella marcia, ipertrofia gengivale, vomito, nistagmo, manifestazioni cutanee, alterazioni degli enzimi  epatici.   Gabapentin Il Gabapentin lega alcune subunità dei canali del calcio verosimilmente agendo su meccanismi centrali. Il Gabapentin ha ottime caratteristiche  farmacocinetiche: ben assorbito per via orale, circola nel plasma per lo più non legato alle proteine, non induce gli enzimi epatici e viene eliminato immodificato per via renale, per cui la sua escrezione è ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Il farmaco si è dimostrato efficace in studi controllati nel trattamento del dolore in corso di  neuropatia diabetica, nevralgia post-herpetica, sindrome di Guillain-Barré, dolore da arto fantasma, dolore successivo a danno midollare. Uno studio di confronto verso l’amitriptilina non ha dimostrato differenze di efficacia, ma il gabapentin presenta minori effetti indesiderati, tra cui sonnolenza, vertigini, fatica, edemi declivi. Per ridurre la possibile comparsa di effetti collaterali, la terapia va iniziata a dose bassa e aumentata gradualmente, fino a controllo dei sintomi. Pregabalina La Pregabalina è un analogo del Gabapentin nei confronti del quale presenta maggior affinità di legame alle stesse subunità dei canali del calcio. La sua efficacia è stata dimostrata in studi controllati sia nel trattamento della neuropatia diabetica dolorosa sia nella nevralgia post-herpetica. Come il Gabapentin, la Pregabalina è ben assorbita per via orale, circola per lo più libera nel plasma, non induce gli enzimi epatici e viene eliminata immodificata per via renale. I più frequenti effetti collaterali sono vertigini, sonnolenza, bocca secca, edemi periferici, modificazioni ponderali, difficoltà di concentrazione. Analgesici non narcotici Tramadolo Il Tramadolo è un analgesico non narcotico ad azione centrale. Ha un doppio meccanismo d’azione agendo con meccanismo sia monoaminergico (inibisce il reuptake di noradrenalina e serotonina) sia, debolmente, oppioide (bassa affinità per i recettori m).Si è dimostrato efficace nel controllo del dolore da neuropatia diabetica e in altre forme di dolore da danno del sistema nervoso periferico. È di solito abbastanza ben tollerato e dà meno dipendenza rispetto agli  oppioidi. Gli effetti indesiderati includono vertigini, stipsi, sonnolenza, ipotensione ortostatica. Cautela nell’uso di questo farmaco va usata nei pazienti con storia di epilessia, abuso di alcolici o farmaci, come pure negli anziani e nei pazienti con insufficienza renale o epatica.   Approccio terapeutico al paziente con dolore Nei pazienti con dolore, l’obbiettivo è individuare il trattamento farmacologico più efficace con i minori effetti collaterali. E’ importante sapere che le risposte variano a seconda dei diversi farmaci impiegati e a seconda delle diverse dosi somministrate, nonché in base alla suscettibilità individuale alla terapia. La terapia farmacologica va iniziata con un farmaco a basso dosaggio che deve essere aumentato in maniera graduale. Una polifarmacoterapia va considerata quando dosi terapeutiche di un farmaco sono inefficaci o presentano effetti collaterali. In tal caso vengono utilizzati farmaci con meccanismi d’azione diversi e complementari, così da agire su diversi meccanismi di dolore.L’uso di “scale” per il dolore permetterà, inoltre, una quantificazione del sintomo, utile anche per il monitoraggio e la valutazione della risposta alla terapia.

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